# K15 – Kontroll av fire uleste hem-artikler mot påstand (a)–(d)

Dato: 2026-10-30. Studiekort i denne mappen: `bouvard2015.md`, `winter2011.md`, `seiwert2020.md`, `hagstrom2021.md`.

## Lesestatus
| Artikkel | DOI | Status |
|---|---|---|
| Bouvard 2015, Lancet Oncol 16:1599–1600 | 10.1016/S1470-2045(15)00444-1 | **Lest i fulltekst.** PDF lå allerede i Drive (id [Drive-id]) |
| Winter 2011, Cancer Prev Res 4:1920–8 | 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0176 | **Lest via WebFetch**, med målrettede ordrette uttrekk fra Methods, tabell 1, Results og Discussion. aacrjournals blokkerer curl (403). O6-MeG-gjennomsnitt finnes bare i figur 1. PDF bør lastes ned manuelt |
| Seiwert 2020, BBA Rev Cancer 1873:188334 | 10.1016/j.bbcan.2019.188334 | **Lest i fulltekst.** Pre-proof-PDF lå allerede i Drive/Nedlastinger (id [Drive-id]) |
| Hagström 2021, Liver Int 41:545–553 (antatt) | 10.1111/liv.14792 | **Betalingsmur. Bare sammendraget er lest.** Jeg fant ikke kortet i Drive, så identifikasjonen er usikker og må sjekkes mot kortet |

Bivirkning av kontrollen: Seiwert 2020 viste til to tumorstudier som ikke var med i hem-oversikten. Jeg sjekket dem:
- **Constante 2017**, Front Microbiol 8:1809. DOI 10.3389/fmicb.2017.01809, PMC5613120. Lest i fulltekst, men tilleggstabell S1 (diett og kalsium) er ikke lest.
- **Sawa 1998**, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7:1007–1012. PMID 9829709, ingen DOI. **Bare sammendraget er lest.** aacrjournals blokkerte, så fulltekst må hentes manuelt.

---

## (a) Doser 5–40 × humant nivå; jo nærmere humant nivå, jo svakere effekt; ingen har testet 0,04–0,1 µmol/g med tumorendepunkt
**Påstanden står. Ingen av de fire artiklene svekker den.**
- Seiwert 2020 kaller selv 0,2–0,5 µmol/g «moderate doses» (s. 12–13) og 1,5 µmol/g «very high dietary heme levels» (s. 15). Ingen av studiene den omtaler ligger på 0,04–0,1.
- Winter 2011 måler ikke hem. Mitt anslag ut fra 20,43 % og 40,9 % tørket stekt storfekjøtt er 0,12–0,21 og 0,25–0,41 µmol/g, med regnestykket vist i kortet. Studien ligger altså nær humant nivå, men endepunktet er O6-MeG (surrogat) og ikke tumorer. Dobbel kjøttdose ga heller ingen økning: «protein amount» P < 0,92.
- Presisering: Constante 2017 brukte 0,45 µmol/g i tumorforsøket (25 mg Fe/kg som hem). Det er nær den nedre enden av dyredosene og om lag 5–11 × humant nivå. Det er forenlig med «5–40×».
- Bouvard 2015 og Hagström 2021 er ikke relevante her.

## (b) Hem-effekten krever kalsiumfattig diett; ved normalt kalsium forsvinner den (Sesink 2001); Shi 2026 fant ingen kalsium×hem-interaksjon hos mennesker
**Påstanden står, og blir svakt styrket.**
- IARC (Bouvard 2015, s. 1) knytter selv dyrefunnene til lavt kalsium: «In rats treated with colon cancer initiators and promoted with low calcium diets containing either red meat or processed meat, an increase in the occurrence of colonic preneoplastic lesions was reported in three and four studies». Og (s. 2): «Haem iron effects can be experimentally suppressed by calcium, supporting its contribution to carcinogenic mechanisms.»
- Seiwert 2020 (figurtekst 7): «dietary calcium can prevent many, if not all, of these harmful reactions and oncogenic pathways by precipitating heme iron.» Seiwert drøfter likevel ikke at de positive forsøkene er gjort med lavt kalsium.
- Winter 2011: «modified calcium at 0.5 mg/g» per gram diett, altså **ca. 0,05 % Ca**. Det er enda lavere enn spennet 0,06–0,10 % i påstanden.
- Forbehold: Kalsiumnivået i Sawa 1998 og Constante 2017 (AOM/DSS) er ikke verifisert. Hvis Constante brukte en standard Teklad-diett med normalt kalsium (ca. 0,5–0,8 %), ville det være et moteksempel til «forsvinner ved normalt kalsium». **Supplementary Table S1 i Constante må sjekkes.**

## (c) Av ~20 dyrestudier har bare 5 tumorendepunkter; ingen viser flere kolontumorer
**Påstanden blir svekket. Slik den er formulert, kan den ikke stå.**
Seiwert 2020 (s. 18–19) viser til to tumorstudier med hem eller hemoglobin og flere kolontumorer, og ingen av dem er på listen:
1. **Sawa 1998**: «methylnitrosurea was administered intrarectally to rats over 2 weeks followed by a high fat diet with or without 3 % hemoglobin for 36 weeks, showing an increased colon cancer incidence in the group with hemoglobin». Sammendraget: «simultaneous feeding of a fat diet and heme-iron produced a significant increase (P < 0.05) in the incidence of colon cancer compared with a diet without hemoglobin.» Dosen er ca. 1,8 µmol/g, og fettkilden er oksidert saflorolje.
2. **Constante 2017** (AOM/DSS, C57BL/6, n = 10 per gruppe, 0,45 µmol/g hemin): «we found a higher number of large adenomas in the colons of mice fed the heme-supplemented diet compared to those fed with the control diet (Figure 3G)». Seiwert oppsummerer: «dietary heme (0.9 µmol/g diet) increased the growth of colorectal tumors chemically-induced by the AOM/DSS regimen». Dosen 0,9 er feil i Seiwert; riktig tall er 0,45.

Det betyr at antallet tumorstudier blir **minst 7**, og at minst to av dem gikk i retning av flere eller større kolontumorer. Constante rapporterer «large adenomas». Det ligner Seiwert 2021 («size not number»), og det er uklart fra teksten om det totale antallet adenomer økte. Sawa rapporterer insidens av kolonkreft. Begge modellene er kraftig forsterket: intrarektal MNU med oksidert PUFA-fett, eller AOM med tre DSS-sykluser og kolitt. Ingen av dem tester hem alene på normal diett.

Forslag til ny formulering: «Av de dyreforsøkene vi har funnet med tumorendepunkt, ga de fleste ingen økning i antall kolontumorer. To forsøk i sterkt forsterkede modeller (Sawa 1998: initiator pluss oksidert fett; Constante 2017: kjemisk kolitt) fant flere eller større kolontumorer.»

Seiwerts egen konklusjon går motsatt vei av (c), og det bør nevnes: «both epidemiological data and experimental rodent studies consistently showed that heme iron promotes colorectal tumor growth» (s. 19). Samtidig skriver Seiwert at 1,5 µmol/g «did cause neither ACF formation nor intestinal neoplasia in rodents without the tumor initiator», og at hem i A/J Min-mus «reduced the number of colonic ACF and colon tumors». Dette støtter de delene av (c) som gjelder Sødring og Steppeler.

## (d) IARC graderte «strong mechanistic evidence» for en pakke (NOC, HCA, PAH, hem) uten å gradere hem alene; CUP 2017 nevner hem-katalysert NOC; Bastide 2015 fant ATNC høyest der det var færrest lesjoner
**Påstanden må rettes. IARC-delen er unøyaktig på to punkter.**
1. «Strong» gjelder **agenten rødt kjøtt**, ikke en pakke stoffer: «The mechanistic evidence for carcinogenicity was assessed as strong for red meat and moderate for processed meat.» (Bouvard s. 1)
2. Komponentene som nevnes er **NOC, hem-jern og HAA. PAH er ikke med**: «Substantial supporting mechanistic evidence was available for multiple meat components (NOC, haem iron, and HAA).» Om PAH: «These chemicals cause DNA damage, but little direct evidence exists that this occurs following meat consumption.» (s. 2)
3. Det stemmer at hem ikke er gradert alene. Men hem er den komponenten IARC framhever mest: «Haem iron mediates formation of NOC, and of lipid oxidation products in the digestive tract of human beings and rodents. Haem iron effects can be experimentally suppressed by calcium, supporting its contribution to carcinogenic mechanisms.» Det er mer korrekt å skrive at IARC nevner hem som den best underbygde enkeltkomponenten, uten å gradere den separat. Å skrive at hem bare er «en av fire» blir feil.
4. Nytt poeng som støtter linjen i artikkelen: den mekanistiske delgraderingen for genotoksisitet og oksidativt stress var bare «moderate»: «For genotoxicity and oxidative stress, evidence was moderate for the consumption of red or processed meat.» Og forsøksdyrevidensen var «inadequate».
5. Om CUP 2017 og Bastide 2015 sier de fire artiklene ingenting nytt. Seiwert sier at ATNC «include NOC, S-nitrosothiols and nitrosyl heme» (s. 9). Det støtter poenget om at ATNC ikke er en ren NOC-markør. Winter 2011 målte ikke NOC: «It has not been possible to examine for NOCs in this study because of sampling limitations.»

Forslag til ny formulering: «IARC vurderte den mekanistiske evidensen for rødt kjøtt samlet som «sterk» og trakk fram NOC, hem-jern og HAA. Delvurderingen for gentoksisitet og oksidativt stress var bare «moderat», og hem ble ikke gradert for seg.»

---

## Hva Lars må hente manuelt
- **Hagström 2021**: DOI 10.1111/liv.14792 (Liver Int, betalingsmur). Sjekk også at dette er riktig «Hagström 2021» mot kortet.
- **Sawa 1998**: CEBP 7:1007–1012, PMID 9829709 (aacrjournals, gratis i nettleser, men blokkert for meg). Trengs for antall dyr, insidenstall og kalsiumnivå.
- **Winter 2011**: PDF fra aacrjournals, hvis O6-MeG-verdier fra figur 1 skal brukes.
- **Constante 2017**: Supplementary Table S1 (diett, kalsium). Tallene for små adenomer finnes bare i figur 3G.