# Seiwert 2020 – Mekanismer for hem-utløst kolorektal karsinogenese (Tyskland, oversiktsartikkel, BBA Reviews on Cancer)

**Kilde:** Seiwert N, Heylmann D, Hasselwander S, Fahrer J. «Mechanism of colorectal carcinogenesis triggered by heme iron from red meat.» Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2020;1873(1):188334. DOI 10.1016/j.bbcan.2019.188334. PMID 31783067. **Fulltekst fantes allerede i Drive**: Nedlastinger/`seiwert2020.pdf` (id [Drive-id]). Det er versjonen «Journal Pre-proof» (akseptert 25.11.2019), og sidetallene nedenfor er pre-proof-sidene.

**Design:** Narrativ oversikt skrevet av forfattere som selv står for hem-hypotesen (Fahrer-gruppen, Mainz/Kaiserslautern). Den inneholder ingen egne data, ingen systematisk søkemetode og ingen kvalitetsvurdering. Rammen er lagt i sammendraget: «A large body of evidence shows that heme iron is the critical component of red meat, which promotes colorectal carcinogenesis» (s. 2).

## Doser artikkelen selv oppgir (µmol hem/g diett)
| Studie (Seiwert-ref.) | Dose | Endepunkt | Seiwerts egen merkelapp |
|---|---|---|---|
| Hemin, korttid (IJssennagger/de Vogel) [36, 63, 104] | 0,2 og 0,5 | Ki67, BrdU | «moderate doses» (s. 12–13) |
| Bastide 2015 [102] | ~1,5 (2,5 % hemoglobin) | γH2AX, Min-tumorer | – |
| Martin 2015 [127] | 1,5 | TBARS | «very high dietary heme levels» (s. 15) |
| Pierre 2010 skinke [158] | ~0,25 | ACF/MDF | – |
| Sødring 2015 / Steppeler 2016 [161, 162] | 0,5 | tumorer, A/J Min | – |
| Constante 2017 [124] | «0,9» | AOM/DSS-tumorer | – (se rettelse nedenfor) |
| IJssennagger 2012 [122] | 0,5 / 0,9 | mikrobiota | – |

**Rettelse av Seiwerts tall:** I Constante 2017 (PMC5613120, Methods) brukte tumorforsøket (AOM/DSS) «25 mg/kg of iron in the form of heme». Det gir 25 ÷ 55,85 = **0,45 µmol/g**. Tallet 50 mg/kg, som gir 0,90 µmol/g, gjelder mikrobiota- og kolittforsøket. Seiwert oppgir 0,9 for tumorforsøket, og det er feil.

Ingen av studiene Seiwert omtaler ligger på 0,04–0,1 µmol/g.

## Kalsium
- «Heme-induced TBARS formation and cytotoxicity of fecal water can be attenuated by dietary supplementation with antioxidants, calcium and olive oil» (s. 11–12).
- «This was confirmed in two rat studies, in which a high-calcium diet strongly reduced the amount of solubilized, free heme in fecal water and concomitantly the cytolytic activity of the fecal water [103, 108]» (s. 12).
- «dietary supplementation with calcium was shown to reduce both fecal ATNC and TBARS formation in human volunteers, which received 180 g cured meat for 4 days [109]» (s. 12)
- Figurtekst 7: «It should also be mentioned that dietary calcium can prevent many, if not all, of these harmful reactions and oncogenic pathways by precipitating heme iron.» (s. 34–35)
- Artikkelen oppgir **ikke** kalsiumnivået i basaldiettene for noen av forsøkene. Den drøfter heller ikke at de positive forsøkene er gjort med lavt kalsium.

## Tumorendepunkter (avsnittet «Heme iron/red meat and intestinal tumorigenesis», s. 17–19)
- «The alkylating agent methylnitrosurea was administered intrarectally to rats over 2 weeks followed by a high fat diet with or without 3 % hemoglobin for 36 weeks, showing an increased colon cancer incidence in the group with hemoglobin [155].» Ref. 155 er **Sawa T et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:1007–1012, PMID 9829709**.
- «Importantly, a diet containing 2.5 % hemoglobin (~ 1.5 µmol heme iron/g diet) did cause neither ACF formation nor intestinal neoplasia in rodents without the tumor initiator AOM [62, 102], pointing to a major effect of heme iron on tumor promotion.»
- «APCMin/+ mice fed with diet containing 2.5 % hemoglobin for 49 days displayed a doubling of the intestinal tumor load [102]» (dette gjelder tynntarm; se Bastide 2015).
- «Dietary heme (0.5 µmol/g diet) uptake for 56 days slightly increased the number of small intestinal tumors in A/JMin/+ mice, but reduced the number of colonic ACF and colon tumors [161, 162].»
- «In line with a tumor promoting effect, dietary heme (0.9 µmol/g diet) increased the growth of colorectal tumors chemically-induced by the AOM/DSS regimen [124].» Dette er Constante 2017.
- Konklusjonen: «Taken together, both epidemiological data and experimental rodent studies consistently showed that heme iron promotes colorectal tumor growth. However, there is no sufficient evidence for a tumor initiating potential up to now.»

## NOC
- «intake of red meat, but not white meat, promotes the endogenous formation of NOC in a dose-dependent manner, which were determined as so-called apparent total NOC (ATNC) in feces [68-70]. These ATNC include NOC, S-nitrosothiols and nitrosyl heme.» (s. 8–9)
- «O6-MeG … was moderately increased in the distal colon of mice fed with a red meat diet as compared to the control group receiving casein [80]» (s. 9). Ref. 80 er Winter 2011.
- «While there is substantial evidence for heme triggered DNA alkylation damage, the relevance of oxidative DNA damage and particularly LPO-mediated DNA lesions is currently not well understood» (s. 11).
- «Whether or not dietary heme generates oxidative DNA lesions and LPO derived DNA adducts in vivo is currently unknown.» (figurtekst 7)

## Konklusjon
- (a) Artikkelen gir ingen holdepunkter mot påstanden. Den kaller selv 0,2–0,5 µmol/g «moderate» og 1,5 «very high». Ingen av studiene den omtaler ligger på humant nivå.
- (b) Påstanden står. Seiwert bekrefter at kalsium opphever effekten («many, if not all»), men oppgir ikke basalkalsium i forsøkene.
- (c) **Svekket.** Seiwert peker på to tumorstudier med flere kolontumorer som ikke er på listen i (c):
  1. **Sawa 1998.** Rotter initiert med MNU, høyfettdiett (saflorolje) ± 3 % hemoglobin i 36 uker. **Kolonkreftinsidensen økte (P < 0,05)** ifølge sammendraget (Europe PMC). Fulltekst er ikke lest (aacrjournals blokkerte), så antall dyr og kalsiumnivå er ukjent. 3 % hemoglobin gir grovt regnet ca. 1,8 µmol hem/g, ut fra Seiwerts egen omregning 2,5 % ≈ 1,5.
  2. **Constante 2017.** C57BL/6-mus, AOM/DSS (initiator pluss kolittmodell), hemin 0,45 µmol/g. «we found a higher number of large adenomas in the colons of mice fed the heme-supplemented diet» (Results, fig. 3G, n = 10 per gruppe). Fulltekst lest (PMC5613120). Kalsium står bare i Supplementary Table S1, som ikke er lest.
  Begge er sterkt forsterkede modeller (høy initiator-/kolittbelastning, høyt fettinnhold), men begge er tumorendepunkter i kolon i retning av flere tumorer. Påstanden «ingen viser flere kolontumorer» kan ikke stå slik den er formulert.
- (d) Seiwert framstiller hem-katalysert NOC som en hovedmekanisme. Samtidig innrømmer artikkelen at ATNC inkluderer nitrosylhem og S-nitrosotioler, og at LPO-DNA-skade in vivo er «currently unknown». Påstand (d) blir ikke svekket.