# K15 – Shi 2026 (Cancer Causes Control) – faktakontroll

**Kilde:** Shi W, Wang P, Giovannucci EL. «Heme iron intake and the risk of colorectal cancer: a prospective analysis of the modifying role of calcium». *Cancer Causes Control* 37(9). doi:10.1007/s10552-026-02195-4. Lest som NIH-forfattermanus (PMC, «available in PMC 2026 August 21»), Drive-fil `nihms-2199456.pdf` + `NIHMS2199456-supplement-Supplementary_Material.docx` (mappe [Drive-id]).
Lokale kopier: `/home/claude/drive/Hemjern/shi2026.pdf`, `shi2026_suppl.docx` (supplementet er en .docx, ikke en PDF), tekstuttrekk `shi2026.txt`, `shi2026_suppl.txt`.
Sidetallene nedenfor er sidetallene i manuset. Endelig tidsskriftpaginering er ikke kontrollert.

## 1. Kohorter, deltakere, oppfølging, tilfeller

- Kohortene er NHS, NHS II og HPFS (s. 2, Methods). Baselineår: NHS 1984, NHS II 1991 og HPFS 1986 (s. 4). Teksten om persontid sier likevel «1989 for NHS II» (s. 4), så manuset er internt inkonsistent på dette punktet.
- Sammendraget sier: «We analyzed data from 211,851 participants and documented 2983 incident CRC cases during up to 36 years of follow-up.» (s. 1)
- Fordelt på kohort (Results, s. 5–6): «In the NHS, after up to 36 years of follow-up among 76,317 women, 1,424 incident CRC cases … In the NHS II, after up to 28 years of follow-up among 92,853 women, 343 … In the HPFS, after up to 32 years of follow-up among 42,681 men, 1,216». Til sammen er det 5 668 872 personår mellom 1984 og 2020. Summene stemmer: 211 851 deltakere og 2 983 tilfeller.
- **Merk:** «opptil 36 år» gjelder bare NHS. NHS II har opptil 28 år og HPFS opptil 32 år.
- Analysen bruker kumulativt gjennomsnittlig inntak og tidsvarierende kovariater. Modellen justerer blant annet for AHEI 2010 og kornfiber (s. 4–5).
- Inntaket av hemjern er lavt og spennet smalt. Gjennomsnittet i Q1 er 0,61–0,70 mg/d og i Q5 1,48–1,82 mg/d (Tabell 1, fotnote d). Grensen for øverste kvintil er >1,26 mg/d i NHS, >1,33 i NHS II og >1,53 i HPFS (s. 9; Tabell 2, fotnote b).

## 2. Hovedresultater (Tabell 2, s. 17; Results, s. 6)

| Eksponering | Q5 mot Q1, samlet HR (95 % KI) | p trend | p het | Per 1 mg/d (Suppl. Tabell 1) |
|---|---|---|---|---|
| Totalt hemjern | **1,03 (0,91–1,17)** | 0,47 | 0,22 | 0,99 (0,89–1,10), p = 0,88 |
| Hemjern fra rødt og bearbeidet kjøtt | 1,02 (0,91–1,16) | 0,60 | 0,19 | 0,98 (0,82–1,16), p = 0,78 |
| Hemjern fra andre kilder | 1,02 (0,90–1,15) | 0,47 | 0,22 | 1,01 (0,77–1,32), p = 0,96 |

- Kohortspesifikke HR for Q5 av totalt hemjern: NHS 1,02 (0,85–1,21), NHS II 1,34 (0,93–1,92) med p trend 0,08, HPFS 0,98 (0,80–1,19). Forfatterne skriver: «A suggestive, non-significant positive association … was observed in NHS II but not in NHS and HPFS.» (s. 6)
- Med modifisert AHEI uten rødt og bearbeidet kjøtt blir HR for totalt hemjern 1,04 (0,92–1,18) (Suppl. Tabell 2). Konklusjonen endres ikke.
- For undersetene (Tabell 3) ligger alle HR rundt 1. Totalt hemjern Q5 gir kolon 1,05 (0,91–1,22) og rektum 0,92 (0,71–1,20).
- Studien rapporterer **ikke** noe estimat for rødt kjøtt i seg selv. Tabell 1 viser bare at inntaket av rødt kjøtt stiger over hem-kvintilene. Diskusjonen viser til Bernstein 2015 (ref 8): «processed meat was positively associated with CRC, while higher intake of unprocessed red meat showed no significant association» (s. 9).

## 3. Interaksjonen med kalsium

**Hva som ble testet** (Methods, s. 5):
- «presence of effect modification on the multiplicative scale was assessed using a Wald test of the product term between continuous heme and continuous calcium variables.»
- Hem ble definert som totalt hemjern og hemjern fra rødt og bearbeidet kjøtt. Kalsium ble definert som totalt kalsium og kalsium fra meieriprodukter.
- Interaksjonen gjelder altså hem × kalsium. Rødt kjøtt × kalsium ble ikke testet.

**p for interaksjon** (Results, s. 7):
> «There was no evidence of effect modification by total calcium intake on the multiplicative scale in the three cohorts (Pinteraction = 0.91).»

- p = 0,91 er **bekreftet**. Det er den eneste interaksjons-p-verdien studien rapporterer.
- Verdien gjelder totalt kalsium. Teksten sier ikke om hem-variabelen var totalt hem eller hem fra kjøtt, men konteksten (primæranalysen, Fig. 1A) peker mot totalt hem.
- Ingen p for interaksjon er rapportert for kalsium fra meieriprodukter.

**Felles tertiler** (Fig. 1, s. 15; tall fra Results, s. 7). Referansen er lavt hem og høyt kalsium. «Differences in CRC risk were primarily driven by calcium intake.»
- Lavt totalt kalsium: HR 1,21 (1,03–1,42) ved lavt hem, 1,24 (1,07–1,44) ved middels hem og 1,21 (1,05–1,40) ved høyt hem.
- Lavt meierikalsium: HR 1,14 (0,98–1,34), 1,22 (1,06–1,41) og 1,19 (1,03–1,36).
- Analysene av hem fra kjøtt (Fig. 1C og 1D) omtales som «comparable». De fullstendige tallene for figurens andre ruter er ikke hentet ut, fordi figuren er et bilde.

**Hem stratifisert etter kalsiumtertil** (Suppl. Tabell 4–7). Tabellen viser samlet HR for T3 mot T1 av hem.

| Kalsium | Totalt hem × totalt Ca (ST4) | Hem fra kjøtt × totalt Ca (ST5) | Totalt hem × meieri-Ca (ST6) | Hem fra kjøtt × meieri-Ca (ST7) |
|---|---|---|---|---|
| Lav Ca (T1) | 0,99 (0,85–1,16) | 1,00 (0,86–1,18) | 1,00 (0,85–1,17) | 1,01 (0,86–1,19) |
| Middels (T2) | 1,11 (0,93–1,32) | 1,11 (0,94–1,32) | 1,08 (0,91–1,28) | 1,09 (0,92–1,29) |
| Høy Ca (T3) | 0,92 (0,78–1,10) | 0,94 (0,79–1,13) | 0,89 (0,74–1,07) | 0,90 (0,75–1,09) |

- Ingen av disse sammenhengene er signifikante. Viktigst er at det heller ikke finnes noe hem-signal i laveste kalsiumtertil, der Sesink-hypotesen forutsier at effekten skulle vises.
- Kalsium henger sammen med lavere risiko i alle hem-tertiler (Suppl. Tabell 8–11). Med totalt kalsium er T3 i høyeste hem-tertil 0,77 (0,65–0,91) med p trend 0,002.
- Totalt kalsium Q5 mot Q1 gir 0,77 (0,68–0,86) (Suppl. Tabell 12).

## 4. Forfatternes egne utsagn

**Om kalsium og hem-hypotesen** (s. 9–10):
> «Intestinal calcium phosphate is thought to precipitate heme in the gut … [14, 38]»
> «Our analyses did not provide strong evidence that calcium intake substantially modifies the association between heme iron intake and CRC risk.»

- Konklusjonen (s. 1 og s. 10) sier at studien «suggests that the protective association of calcium intake on CRC risk does not depend on heme iron», og at «calcium is protective against CRC risk independent of heme iron intake».
- Sesink 2001 står i referanselisten som ref 45. I teksten er [45, 46] likevel bare brukt om generaliserbarhet: «results from these cohorts are very similar to summary results in the literature [45, 46]» (s. 10). Det ser ut som en feil i referansenummereringen. Sesink er ikke sitert med navn i forbindelse med kalsium.
- Forfatterne kaller den felles analysen statistisk ustabil: «relatively small number of cases within joint tertiles … leads to statistical instability in joint analyses» (s. 10). De peker også på vitamin D som mulig konfunder for kalsiumeffekten (s. 10).

**Om hem som mekanisme** (s. 9):
> «These findings suggest that the association between red and processed meat consumption and increased CRC risk may also be driven by mechanisms in addition to heme iron.»

- Som alternative mekanismer nevner de HCA, PAH og nitrat/nitritt.
- De forklarer nullfunnet delvis slik: «may partially be explained by the relatively narrow quintile ranges of heme iron intake» (s. 9). Til sammenligning hadde svenske og Iowa-kohorter et spenn opp til ≥2,05 mg/d.
- De nevner også mulig modifikasjon etter alder, ut fra signalet i NHS II.

**Om restkonfundering og målefeil** (s. 10):
> «nondifferential measurement error in heme iron intake may have contributed to the attenuation of associations towards the null. We also cannot exclude the possibility of residual or unmeasured confounding»

## 5. Vurdering av våre setninger

**«Det er testet i Harvard-kohortene med opptil 36 års oppfølging (Shi 2026): sammenhengen mellom hem-inntak og tarmkreft var den samme uansett kalsiuminntak.»**

Setningen holder i substans: p for interaksjon er 0,91, og hem-HR er omkring 1 i alle kalsiumtertiler. Tre presiseringer anbefales:
- «Opptil 36 år» stemmer med sammendraget, men gjelder bare NHS. NHS II har 28 år og HPFS 32 år. Formuleringen kan stå, men det mer presise er «opptil 28–36 år».
- «Den samme uansett» bør leses som «ingen sammenheng på noe kalsiumnivå». Det er en flat nullinje, ikke en positiv sammenheng som var lik på tvers av nivåene. Formuleringen kan gi inntrykk av at det fantes en hem-effekt som var uavhengig av kalsium. En klarere versjon er: «hem-inntaket hadde ingen sammenheng med tarmkreft, verken ved lavt eller høyt kalsiuminntak (p for interaksjon 0,91)».
- Ærlige forbehold, som forfatterne selv gir: hem-spennet er smalt (Q5 er omtrent 1,5–1,8 mg/d), og den felles analysen er ustabil.

**«Harvard-kohortene 1,03»**

Korrekt: HR er 1,03 (0,91–1,17) for totalt hemjern, øverste mot laveste kvintil, samlet for NHS, NHS II og HPFS (Tabell 2; sammendraget). Per 1 mg/d er HR 0,99 (0,89–1,10).